什麼是小兒肥厚型心肌病?

什麼是小兒肥厚型心肌病?

最佳答案:

　　(一)肥厚型心肌病可呈家族性發病，也可有散發性發病。根據流行病學調查結果，散發者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發病的患者中，50%的肥厚型心肌病病因不明確，50%的家系中發瑰有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見，約古76%。

　　(二)小兒肥厚型心肌病發病原因目前已證實HCM是一種常染色體顯性遺傳病。先證者的同胞50%受累。大約50% HCM是由7個編碼收縮蛋白基因突變引起，其中肌球蛋白重鏈基因突變占30%～40%。雖然相同基因突變所致的HCM親屬間常有顯著不同的臨床表現，但有幾項研究表明HCM的表型主要由遺傳缺陷所決定，如特定的形態學改變及猝死的發生等均與某種基因突變有關。

　　(三)發病機制根據病因可分為原發性和繼發性兩大類，但近年來由於在代謝、遺傳和分子水平研究取得重大進展，兩者的分界已模糊不清。

　　1.原發性肥厚型心肌病 原發性HCM可呈家族性發病，也可有散發性發病，根據流行病學調查結果，散發者占2/3，有家族史者占1/3。家族性發病的患者中，50%的HCM病因不明確，50%的家系中發現有基因突變。遺傳方式以常染色體顯性遺傳最為常見，約占76%。

　　(1)遺傳因素：HCM具有遺傳異質性，許多基因、多種突變都參與了HCM的發病(表1)。Jarcho應用基因連鎖分析技術首次在家族性HCM患者中發現14號染色體q1長臂上的心髒β-肌凝蛋白重鏈(β-MHC)基因的錯義突變;此後Thierfelder等相繼發現了在染色體1q3，11P13-q13及15q2上與HCM有關的基因突變。目前發現20%～30%的家族性HCM患者致病基因突變位於心髒β-MHC基因。Fananapazir發現β-MHC基因錯義突變絕大多數位於MHC的頭部和桿狀的交界區，所有β-MHC基因密碼突變均發生於翻譯ATP酶的密碼、肌動蛋白附著部位及肌球蛋白附著部位有關的DNA片段上;目前僅發現1種β-MHC基因的缺失突變，為β-MHC蛋白末端缺少5個氨基酸。對一些突變家族的分析表明，β-MHC基因的突變可表現為獨立起源，提示β-MHC基因突變存在散發型。α-MHC基因突變引起的家族性HCM較少見，約占3%。目前發現HCM的α-MHC基因錯義突變有兩種。心肌肌鈣蛋白T(CTn-T)基因上錯義突變引起家族性HCM，占15%，共有7種突變與HCM的發病有關。 HCM患兒心肌肥厚程度、肥厚的分布、發病年齡、臨床類型及心源性猝死發生率的不同與基因突變有關(表2)。其中β-MHC基因突變是目前研究的熱點，Anan將β-MHC錯義突變分為3組：良性突變，外顯子15，16，23上的保守性突變，估計壽命接近正常;惡性突變，外顯子13，14，19上的突變，估計壽命明顯縮短，早期病死率高，原因是基因突變阻抑了肌球蛋白的結構變化，或者是改變了肌球蛋白與肌動蛋白及其他分子間的相互作用;中性突變，多位於次要區域或在二級結構中產生中度變化，其表型介於良、惡性之間，可中度影響估計壽命。 另外，研究發現HCM患者中HLA-DRW4，A9，B5和B4抗原的檢出率較高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW4者占73%。HCM與HLA-B27、DR3、DR4相關聯。國內張之炯發現家族性HCM的致病基因或易感基因與HLA-DQA1與DQB1之間距離很近，認為HCM的致病除基因突變外，可能還存在1個位於HLA-DQA1與DQB1之間的易感基因。

　　(2)原癌基因表達異常：原癌基因(proto-oncogene)的活化與心肌肥厚的發生和發展密切相關。HCM患者心肌細胞內fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素在心肌肥厚發生過程中起重要作用，與其促進原癌基因表達增強有關。去甲腎上腺素通過α受體激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系統而激活原癌基因。原癌基因參與心肌肥厚的形成，並可能是肥厚型心肌病的始動因素之一。

　　(3)兒茶酚胺異常：Grover-McKay等的研究表明，心髒內可能存在兒茶酚胺受體，服用致臨界高血壓劑量的去甲腎上腺素能引起HCM;刺激腎上腺素能神經可增加左室流出道的壓力梯度並降低左室舒張順應性，而β受體阻滯藥可逆轉上述反應;胎兒在發育期室間隔不成比例的增厚和心肌纖維排列紊亂之所以不能正常消退，可能是由於去甲腎上腺素和心肌受體之間存在缺陷而受阻所致，提示機體兒茶酚胺分泌增加和(或)機體對兒茶酚胺的過度敏感，可引起心髒功能和形態變化，導致HCM。

　　(4)鈣調節異常：HCM倉鼠心肌細胞內鈣增加，維拉帕米可起預防和治療作用，實驗性鈣超載可引起心室舒張功能損害，用鈣拮抗藥可改善HCM的臨床症狀，高血鈣常與HCM共存(47%～72%)。上述事實提示鈣調節異常可能參與了HCM的發病，但有待於進一步證實。

　　(5)多因素作用：散發性病例可能是多因素作用的結果，具體機制不明。

　　2.繼發性肥厚型心肌病 繼發性HCM在嬰兒多見，常見原因有：

　　(1)小嬰兒母親患妊娠期糖尿病和胰島細胞增殖症：妊娠期糖尿病使孕婦高血糖，造成胎兒也高血糖，從而刺激胎兒胰腺β細胞增生、肥大及胰島素分泌增多;胰島素的增多使胎兒機體內對胰島素敏感的組織器官，如脂肪、肌肉、肝髒和心髒等體積可增加50%，而造成心肌肥厚。孕婦患胰島細胞增殖症(nesidioblastosis)時，可直接造成孕婦高胰島素血症，從而也使胎兒出現高胰島素血症，同樣可造成心肌肥厚。

　　(2)代謝缺陷病：如肉鹼缺乏症、糖原貯積病、戈謝病、GM1和GM2神經節苷脂沉積病。代謝缺陷病是由於各種代謝酶的缺陷導致體內糖原、脂質等物質在心肌、肝髒等部位的沉積，在心肌組織中沉積而造成心肌肥厚。如糖原貯積病Ⅲ型(Pompe病)即是由於缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麥芽糖酶)，引起糖原儲積於肌肉和心髒，造成心肌肥厚。

　　(3)Noonan綜合征：小兒HCM約1/3伴有此綜合征，而此綜合征中約25%有HCM，組織學上很難與家族性HCM區分。

　　(4)內分泌紊亂：垂體前葉過度分泌生長激素，可導致全身組織增生、肥大及物質代謝紊亂，使幾乎所有的肢端肥大症患者心髒肥大，少數形成HCM。生長激素分泌過多引發HCM，與生長激素促進蛋白合成、使心肌細胞DNA合成增加、促進心肌肥大有關，同時全身髒器增大及高代謝亦使心髒負荷加重。動物實驗表明，神經生長因子能引起心肌纖維排列紊亂及心肌肥厚;帶有人的血管緊張素-Ⅰ受體(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管緊張素受體的輸入可能是心肌肥厚的獨立決定因素，同時發現鈣的內環境改變亦可引起心肌肥厚，提示內分泌紊亂與HCM的發病有一定關系。內分泌紊亂引起的HCM與原發性HCM不同，其心室肌同軸性增厚，而非室間隔不對稱性肥厚或乳頭肌、心尖部局限性肥厚，同時有心腔擴大，而無左室流出道狹窄。